羅榮牡主任：臍帶血臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展
2018-05-29 來源 :中國新聞資訊??作者 : 小吳
臍帶血是胎兒娩出斷臍后盡量短時(shí)間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液，通常是廢棄不用的。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血中含有可以重建人體造血和免疫系統(tǒng)的造血干細(xì)胞，可用于造血干細(xì)胞移植，治療多種疾病。因此，臍帶血已成為造血干細(xì)胞的重要來源，特別是無血緣關(guān)系造血干細(xì)胞的來源，也是非常寶貴的人類生物資源。我國衛(wèi)健委規(guī)定，臍帶血移植可以廣泛應(yīng)用于治療血液系統(tǒng)疾病(包括白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等)、惡性腫瘤、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病等。目前我國大約有500萬名血液病患者，這個(gè)數(shù)字還在以每年4萬的趨勢(shì)增長。如此眾多家庭正等待著臍帶血救助，我們應(yīng)該珍惜新生兒的饋贈(zèng)，積極留存臍帶血，保障健康于未然。在北京圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)上，陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院血液和腫瘤科羅榮牡主任，針對(duì)《臍帶血臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展》的主題，講解了臍帶血造血干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)、中國臍帶血移植治療適應(yīng)癥等相關(guān)問題。
一、干細(xì)胞
目前干細(xì)胞(Stem Cells)在各個(gè)領(lǐng)域都較為火熱，它是一類具有自我更新和分化能力的多潛能細(xì)胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能的細(xì)胞。根據(jù)發(fā)育階段，可分為胚胎干細(xì)胞(Embryonic Stem Cell)與成體干細(xì)胞(Adult Stem Cell)。根據(jù)分化潛能分為四類：①全能干細(xì)胞(Totipotent Stem Cell)具有形成完整個(gè)體的分化潛能，如受精卵。②多能干細(xì)胞(Pluripotent Stem Cell)具有分化出除胚外組織外的所有類型的細(xì)胞組織，如胚胎干細(xì)胞。③專能干細(xì)胞(Multipotent Stem Cell)具有分化出多種類型細(xì)胞組織的潛能，如造血干細(xì)胞。4單能干細(xì)胞(Unipotent Stem Cell)只能向一種或兩種相關(guān)的細(xì)胞類型分化，如皮膚干細(xì)胞。
造血干細(xì)胞(Hematopoietic Stem Cells)是血液系統(tǒng)中的成體干細(xì)胞，具有長期自我更新的能力和分化成各類成熟血細(xì)胞的潛能，是研究歷史最長且最為深入的一類成體干細(xì)胞。造血干細(xì)胞可分化成髓紅系及淋巴系干細(xì)胞，再逐步分化為各種祖細(xì)胞，最終生成成熟的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等。淋巴系干細(xì)胞則發(fā)展成B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等。面對(duì)如此繁多的干細(xì)胞，有學(xué)者提出從脂肪、胎盤等提取干細(xì)胞，但根據(jù)衛(wèi)健委相關(guān)規(guī)定，造血干細(xì)胞是目前中國唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞，臨床用造血干細(xì)胞僅可來源于骨髓、外周血及臍帶血。
造血干細(xì)胞移植治療已是一項(xiàng)成熟的技術(shù)。自1956年第一例異基因骨髓移植獲得成功，造血干細(xì)胞就逐步被用于治療血液系統(tǒng)疾病;1988年第一例臍帶血移植治療范可尼貧血(法國，兒童有血緣HLA相合);1989年第一例異基因外周血造血干細(xì)胞移植成功。造血干細(xì)胞移植技術(shù)當(dāng)前已取得突出進(jìn)展，多樣化的供者來源包括骨髓、外周血以及臍帶血;多樣化的移植模式為可根據(jù)年齡分層;不斷改進(jìn)的移植技術(shù)，如針對(duì)復(fù)發(fā)和移植物抗宿主病(GVHD)等的處理技術(shù)的改進(jìn)等。對(duì)于造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥的處理，則會(huì)選擇臍帶血相關(guān)產(chǎn)品，如臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞等。
二、臍帶血
臍帶血(Umbilical Cord Blood)是指胎兒娩出斷臍后盡量短時(shí)間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液。與外周血不同，含有豐富的造血干細(xì)胞，是寶貴的生物資源。臍帶血中還含有T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等多種類型細(xì)胞，待開發(fā)利用。與成人的骨髓干細(xì)胞相比，臍帶血中造血干細(xì)胞更具有胚胎源性，細(xì)胞增殖力更強(qiáng)。目前有些移植方式為混合移植，將臍帶血與其父母來源的骨髓干細(xì)胞混合進(jìn)行移植，臍帶血輸注的細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于骨髓干細(xì)胞，但在某些病例卻發(fā)現(xiàn)，最終臍帶血獲得植入，且不易被排斥，而骨髓干細(xì)胞卻未能植入，由此說明臍帶血具有極強(qiáng)的增殖能力。
臍帶血造血干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)為較易獲得，采集時(shí)供體無痛苦和風(fēng)險(xiǎn);實(shí)物儲(chǔ)存，供應(yīng)時(shí)間迅速;臍帶血干細(xì)胞含有尚未成熟的免疫細(xì)胞，免疫源性較低，GVHD發(fā)病率低，發(fā)病程度輕;非血緣配型成功率高;污染機(jī)率低。臍帶血可以用于小兒治療，也可以應(yīng)用于成人。中華骨髓庫最低配型為7/10相合，配合點(diǎn)數(shù)每下降1，生存率則下降10%。臍帶血配型無需完全相吻合,只需6/10或5/10相合，臍帶血就可進(jìn)行移植。若患者需進(jìn)行移植，十天即可進(jìn)行臍帶血手術(shù)，快捷、方便。外周血造血干細(xì)胞采集需要將干細(xì)胞從骨髓動(dòng)員至外周血，供者白細(xì)胞從4000增長到40000，其過程倍感不適。
目前臍帶血移植可治療各種類型白血病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性免疫缺陷病等80多種疾病。全球臍帶血移植超過45000例，美國、日本在臍帶血移植方面，繼續(xù)快速增長，年移植量已超過千例。日本在造血干細(xì)胞、臍帶血移植方面尤為先進(jìn)，成功率>90%。近些年，美國也在臍帶血方面飛速發(fā)展，同時(shí)進(jìn)行新的研究，發(fā)現(xiàn)臍帶血移植不僅排斥反應(yīng)低，且移植后復(fù)發(fā)率低。高危重癥白血病，可建議使用臍帶血移植。
我國衛(wèi)健委2017年2月頒布的《造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)》中，規(guī)定了造血干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥、強(qiáng)調(diào)了合法提供造血干細(xì)胞的機(jī)構(gòu)。造血干細(xì)胞主要來源于骨髓、外周血和臍帶血。造血干細(xì)胞適應(yīng)癥：a、血液系統(tǒng)疾病：①惡性疾病：急性白血病、慢性白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、其他某些惡性腫瘤等。②非惡性疾病：再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等。b、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病。造血干細(xì)胞來源合法，供移植用非血緣骨髓造血干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)由中華骨髓庫提供，供移植用臍帶血造血干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)由國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)設(shè)置的臍帶血造血干細(xì)胞庫提供。免疫缺陷、遺傳疾病，如酶缺乏，可通過臍血移植，患者體內(nèi)的供者細(xì)胞可分泌酶，彌補(bǔ)酶的缺陷。
中國臍帶血應(yīng)用逐年增加，目前應(yīng)用已經(jīng)超過9000例。其中，兒童中應(yīng)用較多，血液病種較多。與世界領(lǐng)先地區(qū)相比，我國臍血移植還有很大的發(fā)展空間。以北京市臍血庫為例，臍帶血應(yīng)用超過1000例，其中用于體重>40kg患者治療超過60%。
三、病例分析
1、范可尼貧血(Fanconi Anemia)又叫先天性骨髓衰竭，導(dǎo)致骨髓衰竭、DNA修復(fù)功能障礙，其他系統(tǒng)也同樣存在問題。全球第一例臍帶血治療案例：患者5歲，男，就診于法國圣路易斯醫(yī)院，同胞臍血移植治療，6/6UCB(來自于其妹妹)，移植時(shí)間為1988年10月6日，移植效果穩(wěn)定，植入無慢性GVHD，現(xiàn)健康存活>28年。范可尼貧血一般為出生后發(fā)病，若不進(jìn)行移植，則無生存希望可能。
2、神經(jīng)母細(xì)胞瘤：中國第一例自體臍帶血移植：患者源源，1歲患病，2009年4月就診于北京兒童醫(yī)院，采用自體臍帶血移植進(jìn)行治療，目前健康生存(末次隨訪時(shí)間為2017年6月)。臍帶血治療兒童惡性腫瘤極有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，建議異基因移植，復(fù)發(fā)率低，可用異體臍帶血，如兄弟姐妹;就神經(jīng)母細(xì)胞瘤來講，自體移植即可解決。當(dāng)患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)進(jìn)行自體移植時(shí)，需化療、病情緩解后，抽取干細(xì)胞并凍存，預(yù)處理后回輸，期間存在被污染的可能性，但如使用臍血，絕無污染的可能，因未生病時(shí)就已被采出。
3、急性髓細(xì)胞白血病：患者，鄧先生，31歲，95公斤，于2014年12月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院，經(jīng)檢測與其6歲兒子5/6UCB配型符合，2015年4月經(jīng)親緣臍帶血造血干細(xì)胞聯(lián)合親緣外周血造血干細(xì)胞移植。目前恢復(fù)良好。臍帶血可應(yīng)用于成人、大體重患者疾病的治療。
4、重型再生障礙性貧血：患者小瑜(40kg)，女，12歲，病史8年，口服藥物及中藥治療無效，且導(dǎo)致藥物性肝硬化，病情進(jìn)展到重型再障，多年就醫(yī)導(dǎo)致其家庭經(jīng)濟(jì)十分困難，加上患者藥物性肝硬化(肝活檢證實(shí))，患者移植面臨重重困難。難以耐受嚴(yán)重的GVHD及高濃度的抗GVHD藥物等，將患者的移植風(fēng)險(xiǎn)一再推高。2017年8月就診于八一兒童醫(yī)院，其同胞(妹妹4歲，15kg)全相合臍帶血聯(lián)合少量外周血干細(xì)胞治療。治療后恢復(fù)造血功能，無任何并發(fā)癥及排異現(xiàn)象，低劑量抗排異藥物即可維持，花費(fèi)小于20萬。
5、腦癱：患者2.5歲，由缺氧缺血性腦損傷導(dǎo)致的腦癱，于德國波鴻大學(xué)婦產(chǎn)科進(jìn)行自體臍帶血移植，在2個(gè)月隨訪中，運(yùn)動(dòng)控制能力得到改善，痙攣性麻痹大大減輕，視力恢復(fù)，腦電圖也恢復(fù)。在40個(gè)月時(shí)，可獨(dú)立進(jìn)食、步行爬行、表達(dá)能力顯著改善。
6、自閉癥：患者5歲，于杜克大學(xué)細(xì)胞和移植治療中心進(jìn)行自體臍帶血移植。接受臨床試驗(yàn)前，患兒一天75%的時(shí)間受自閉癥的影響;臨床試驗(yàn)后，降到了10%。胚胎源性強(qiáng)的細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，有可能恢復(fù)顱內(nèi)神經(jīng)。二期臨床試驗(yàn)，靜脈輸注2×107/kg以上的自體臍帶血細(xì)胞可改善腦癱患兒的全腦連接和運(yùn)動(dòng)功能。
八一兒童醫(yī)院臍血輔助輸注用于單倍體造血干細(xì)胞移植，每年約為60-70例。臍帶血的使用與血量無關(guān)，而是細(xì)胞數(shù)，當(dāng)臍帶血檢測細(xì)胞數(shù)含量達(dá)標(biāo)，方可入庫。成人使用臍帶血逐年增加，目前用法主要有：臍帶血聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植、雙份臍帶血移植、臍帶血的體外擴(kuò)增技術(shù)的發(fā)展(尚未應(yīng)用于臨床)。
兒童進(jìn)行骨髓移植，其父母配型各為一半，排異大;為減少排異，需增加一份臍帶血。現(xiàn)在全國都在推廣臍帶血聯(lián)合骨髓外周血干細(xì)胞治療兒童血液病，我院報(bào)道了102例的惡性血液病結(jié)果，OS到81.4%;治療兒童再障37例，OS到93%，這與移植方案和技術(shù)的進(jìn)展是分不開的。
非體內(nèi)體外去T臍帶血移植混合單倍體純骨髓移植，完成6例，生存5例，1例死于GVHD。其優(yōu)點(diǎn)為無需使用ATG等體內(nèi)去T手段，早期免疫重建較快，病毒感染明顯減少。是未來臍帶血使用的方向，單倍體純骨髓第2d輸注，控制MNC數(shù)量，減少GVHD的同時(shí)，還能支持早期造血，減少早期病毒感染的發(fā)生。
四、全球臍帶血臨床研究(以美國50余個(gè)臨床試驗(yàn)為例)
1、遺傳病基因療法16.31%：HIV、地中海貧血、范可尼貧血、鐮狀細(xì)胞、慢性肉芽腫性炎疾病(X性聯(lián)性)、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、威斯科特·奧爾德里奇綜合征、異染性腦白質(zhì)退化癥、重癥綜合性免疫缺陷。
2、自身免疫性疾病12.23%：I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、克羅恩氏病、狼瘡癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病。
3、心臟和血管病變10.19%：骨筋膜室綜合征(戰(zhàn)地創(chuàng)傷)、局部缺血、局部缺血性心臟病、其他支持心臟直視手術(shù)、缺血性中風(fēng)、人造血管生長、先天性缺陷、心肌梗死、心肌癥、心臟修復(fù)、嚴(yán)重肢體缺血、左心發(fā)育不全綜合征(HLHS)。
4、神經(jīng)系統(tǒng)病變9.17%：脊髓損傷、腦癱、聽力喪失(后天感覺神經(jīng)性)、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、自閉癥。
5、其他3.6%：HIV、大皰性表皮松懈癥、溶酶體貯積癥、支氣管肺發(fā)育異常(BPD)。
6、矯形2.4%：膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)、牙槽突裂、腭裂修復(fù)。
五、臨床在臍帶血行業(yè)發(fā)展中的關(guān)鍵作用
臍帶血的臨床價(jià)值已得到認(rèn)可，是值得珍惜的醫(yī)療資源，臨床專家在中國臍帶血行業(yè)的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用：婦產(chǎn)科專家保障臍血采集，血液科專家保障臍血應(yīng)用，臍帶血造血干細(xì)胞庫制備及儲(chǔ)存、科普宣傳臍帶血知識(shí)。
綜上所述，造血干細(xì)胞是目前中國唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞，同骨髓、外周血一起成為造血干細(xì)胞的三大來源。2017年2月衛(wèi)健委發(fā)布《造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)》規(guī)定了造血干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥、強(qiáng)調(diào)了合法提供造血干細(xì)胞的機(jī)構(gòu)。在臨床應(yīng)用中，臍帶血比骨髓、外周血更具突出優(yōu)勢(shì)。目前，臍帶血較多應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病及兒童疾病，但是也越來越多的應(yīng)用于成人疾病治療中。自體儲(chǔ)存的臍帶血可以在自己患病時(shí)使用，還可為家庭成員患病時(shí)多提供一個(gè)治療選擇。此外，臍帶血中除了造血干細(xì)胞，還有免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞。因此，臍帶血有著可觀的研究前景，是寶貴的醫(yī)療資源，值得珍惜!
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